淋巴瘤治疗简史    
2017年08月22日
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淋巴瘤被认为是有可能第一个治愈的肿瘤。1970年代,联合化疗方案成功治疗霍奇金淋巴瘤引起了癌症领域投资热潮。从那之后,持续取得的研究成果提高了淋巴瘤某些类型的治愈率、减少了不良反应、改善了患者生存时间。

虽然有这些成果,淋巴瘤并不是总能治愈。在美国每年有2万人死于淋巴瘤。研究者对淋巴瘤生物学特征有了更深的了解,已发现超过60种淋巴瘤分型。该发现提供了治疗方案的新研究方向,帮助医生判断哪些患者需要更激进的治疗方案。

1945

放疗可以治愈某些霍奇金淋巴瘤

20世纪初,医生观察到放疗可以治愈某些分型的霍奇金淋巴瘤。当研究结果显示扩大放疗区域能提高治愈率后,医生扩大了放疗面积。

然而,随后的几十年中人们认识到胸部放疗的长期效果。人们努力减少放疗对正常细胞组织的影响。

1949

发现第一个治疗肿瘤的化疗药物

依据1946年和1947年临床试验结果,美国食品药品监督管理局(FDA)批准氮芥(nitrogen mustard)用于霍奇金淋巴瘤治疗。氮芥又称为芥子气,2战期间当做化学武器大量储备。氮芥通过烷基化过程损伤DNA起到杀死肿瘤细胞的作用。这个发现促进了化疗药物的快速发展。目前,仍用氮芥联合其他化疗药物治疗霍奇金淋巴瘤。

1952

研究者发现减少放疗损伤的方法

早期的许多研究都在探索抗癌治疗中减少不良反应、?;そ】迪赴姆椒?。研究者发现机体利用脾脏和骨髓中的干细胞?;ず椭斡帕扑鹕?。这个发现掀起了淋巴瘤和白血病患者中进行干细胞移植的研究热潮。淋巴瘤和白血病患者常用大剂量放疗和化疗治疗疾病。

1966

对淋巴瘤生长有更多了解后,能制定更精确的治疗方案

Saul Rosenberg和Henry Kaplan发现淋巴瘤的扩散存在规律性、某种程度上可以预测扩散路径。该结果提示可以根据扩散程度制定治疗方案、了解预后。有新发现后可以准确描述疾病分期、制定更精确的放疗和执行手术。

1967

化疗增加霍奇金淋巴瘤缓解率 

Vincent DeVita领导的研究团队发现MOPP联合化疗方案(氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)可以治愈超过50%的晚期霍奇金淋巴瘤患者。这是第一种被证实高效的联合化疗方案。随后迅速成为标准治疗方案。

1974

FDA批准了联合化疗方案常用药物多柔比星

多柔比星是抗肿瘤抗生素??捎糜谥瘟苹羝娼鹆馨土龊湍承┌籽〉榷嘀种琢?。多柔比星还可用于膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、其他器官癌症治疗。多柔比星和类似药物(蒽环类药物)被认为是治疗弥漫大B淋巴瘤的基础药物。

1975

开启了骨髓移植时代-延长了众多白血病和淋巴瘤患者生存时间

美国明尼苏达州进行了世界上第一例骨髓移植手术?;加醒现孛庖呷毕葑酆险鳎╥mmunodeficiency syndrome)的婴儿接受了亲缘供体的骨髓。10年后,医生使用骨髓移植治愈了淋巴瘤。这个发现开启了骨髓移植治疗(有时能治愈)白血病、淋巴瘤、其他血液肿瘤的新时代。这些进步大部分归功于E. Donnall Thomas。因该领域的卓越贡献他获得了1990年的诺贝尔生理学或医学奖。持续改进移植方案后,医生可用患者自身骨髓(自体干细胞移植)或非亲缘捐赠者脐带血中干细胞治疗白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。

霍奇金淋巴瘤新联合化疗方案的治愈率达到70%

Gianni Bonnadonna领导的研究小组发现新联合化疗方案(多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪,ABVD方案)疗效好于MOPP联合化疗方案、安全性更好。期初ABVD方案设计用于治疗MOPP方案耐药的淋巴瘤。当研究结果显示对晚期霍奇金淋巴瘤的治愈率达到70%后,ABVD方案迅速成为标准治疗方案。

1976

CHOP联合化疗方案提高了非霍奇金淋巴瘤治愈率

环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松联合化疗方案(CHOP方案)把非霍奇金淋巴瘤的治愈率从40%提高到50%。近些年,加用靶向治疗药物利妥昔单抗后某些淋巴瘤分型的治愈率提高到90%(R-CHOP方案)。

1980

影像学检查替代手术成为评估霍奇金淋巴瘤分期工具

计算机断层扫描(CT)是替代手术准确评估霍奇金淋巴瘤和判断患者预后(了解分期)的无创性方法。后来开发的正电子发射体层显像(PET)当做补充的分期工具引入临床,不需要常规开腹手术来评估癌症扩散。

1988

发现苯会引起血液肿瘤疾病

研究人员发现从事接触苯的工作会增加患非淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他疾病风险。这项发现后工人们开始采取?;ご胧┍苊饨哟ケ?、减少患癌风险。

1993

发现非霍奇金淋巴瘤新分型套细胞淋巴瘤

研究者发现了基因学上与其他分型不同的套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)。套细胞淋巴瘤的生长更具有侵略性,在染色体11和14存在遗传信息交换。这个发现引起对有基因异常肿瘤治疗方法的大量和持续的研究。随着时间推移,套细胞淋巴瘤患者的生存时间从3-5年上升到8-10年。

1995

骨髓移植改善了复发性非霍奇金淋巴瘤患者生存时间

一项重要的临床试验结果显示,既往治疗后复发的弥漫大B淋巴瘤患者接受自体骨髓移植后(治疗前收集患者骨髓,治疗后输回患者体内)改善了患者生存时间。大剂量化疗和放疗后,通过骨髓移植恢复血液系统和免疫系统损伤。这项研究确立了自体骨髓移植治疗这类复发疾病的标准治疗方案地位。

输入淋巴细胞可再次缓解白血病

研究者发现接受异体干细胞移植或骨髓移植后复发的慢性髓性白血病患者输入生物学匹配的同一捐献者淋巴细胞后疾病可以缓解。捐献者的淋巴细胞通??梢允侗鹬琢鱿赴⒛艽莼偎?。这种现象称为移植物抗白血?。╣raft-versus-leukemia)或移植物抗淋巴瘤(graft-versus-lymphoma)效应。在某些白血病和生长缓慢淋巴瘤中表现明显。研究者持续研究这两种效应,改善白血病和淋巴瘤治疗效果。

研究提示治疗性疫苗可用于滤泡性淋巴瘤

基于越来越多的研究数据,研究者第一次提出使用疫苗治疗滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)的想法。与动员免疫系统预防感染的传统疫苗不同,治疗性疫苗触发免疫系统对抗肿瘤细胞,但不会伤害正常细胞。2000年代晚期,研究者报道了一种实验性疫苗数据,但是结果与人们期望值有差距。研究者仍在做该领域的探索。

1997

建立非霍奇金淋巴瘤分类系统

国际淋巴瘤研究小组制定了新非霍奇金淋巴瘤分类系统,叫做修订的欧洲-美国淋巴瘤(REALL)分类系统。4年后,世界卫生组织(WHO)提出另一个更为具体的非霍奇金淋巴瘤分类系统。该系统在2008年进行了更新。这些分类系统给医生和研究者提供了描述、研究、治疗23种广泛类别和近60种亚型非霍奇金淋巴瘤的标准。

FDA批准了第一个靶向治疗药物利妥昔单抗

FDA批准第一个靶向治疗药物利妥昔单抗用于治疗其他治疗无效的B细胞非霍奇金淋巴瘤。随后的研究结果显示,利妥昔单抗联合其他抗肿瘤药物可以提高治愈率、延长生存时间。

1998

使用新技术后老年患者也能接受干细胞移植

年龄超过55岁的淋巴瘤患者可用降低强度移植(reduced intensity transplant)技术接受干细胞移植。有其他健康问题的老年患者在移植前接受低于常规剂量的化疗和放疗,随后移植干细胞产生移植物抗淋巴瘤效应,杀死肿瘤细胞。

2001

研究者发现弥漫大B淋巴瘤可分为2种亚型

研究者发现最常见的非霍奇金淋巴瘤分型之一弥漫大B淋巴瘤根据基因可以分为2种分型。这个发现解释了为什么只有40%的B细胞淋巴瘤对当前治疗有效。该发现也提示了重新探索每种亚型治疗方法的必要性。

2002

使用放射免疫治疗淋巴瘤

FDA批准ibritumomab tiuxetan用于治疗非霍奇金淋巴瘤。Ibritumomab tiuxetan像“智能炸弹”一样杀死肿瘤。放射物质与蛋白质结合在一起,蛋白质与肿瘤细胞表面的特定的CD20受体结合后杀死肿瘤细胞,而不会损伤周围健康细胞。2003年,FDA批准了同类药物tositumomab。

利妥昔单抗+CHOP方案延长了患者生存时间

研究结果显示利妥昔单抗+CHOP方案可以延长老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者生存时间。随后的研究结果证实R-CHOP方案可用于所有年龄患者,R-CHOP联合治疗方案迅速成为弥漫大B细胞淋巴瘤标准治疗方案。

2005

硼替佐米可治疗套细胞淋巴瘤

2个试验结果显示,硼替佐米(bortezomib)能缓解近一半套细胞淋巴瘤患者病情。第二年FDA批准硼替佐米用于既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤。硼替佐米是蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体是细胞内蛋白质复合物,主要破坏不需要的蛋白质、清除异常蛋白质。目前,研究者持续开发针对蛋白酶体的其他药物。

2007

PET扫描有助于淋巴瘤治疗

定期的PET扫描有助于判断晚期霍奇金淋巴瘤患者治疗效果。这种新技术准确、无创的监测肿瘤患者对治疗的反应,可以区分哪些患者不用接受不必要的治疗。

2008

出现第一个专门治疗T细胞淋巴瘤药物pralatrexate

有研究结果显示,新靶向治疗药物pralatrexate可以缓解近三分之一的传统治疗耐药或复发的外周T细胞淋巴瘤患者病情。该研究中有超过10%患者的肿瘤完全消失。2009年,FDA加速批准了pralatrexate,用于治疗其他化疗耐药或复发的外周T细胞淋巴瘤患者。这是第一个专门治疗T细胞淋巴瘤药物。

2013

Ibrutinib批准用于治疗2种难治性血液病

FDA批准ibrutinib治疗其他标准治疗后进展的套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。Ibrutinib的靶点是涉及肿瘤生长的Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)。与目前的治疗方案比较,ibrutinib的不良反应更少。

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